人源化动物模型广泛是指拥有人源的基因，细胞，组 织或免疫系统的动物模型 织或免疫系统的动物模型。。 因为人源化动物模型可以模拟人源化药物在临床上的 反应，因此在转化医学，药物临床前药物开发和评估等方 面有传统动物模型不可替代的优点 面有传统动物模型不可替代的优点，并且已经被广泛应用 并且已经被广泛应用 于科研和药物研发。 随着创新型药物，特别是免疫类药物的发展，已有 随着创新型药物，特别是免疫类药物的发展，已有 人源化动物模型已经不能适用多靶点，多剂型药物设计的 需求。未来模式公司自创立以来已经建立了十几种新一代 的免疫系统人源化动物模型和转基因人源化动物模型 的免疫系统人源化动物模型和转基因人源化动物模型。这这 些动物模型将促进新医药的发展和科研成果的临床转化。

致力于为医药企业和科研用户提供各种 体内生物医药开发和评估工具和解决方案，同年获得了苏州工业园区的领军孵化政策。

NV-NSG-Plus 完全人免疫系统小鼠

携带SCID突变，IL2Rγ基因失活的NOD小鼠缺少内源性的T,B,NK细胞和低活性的天然免疫细胞。因此该小鼠有重度免 疫系统缺陷的特性，适合在体内移植各种人肿瘤细胞和人源免疫系统在体内的重建。由于人和小鼠免疫系统的差异以及 发展各种免疫治疗相关技术(检验点抗体，双特异抗体，CAR-T, mRNA疫苗，溶瘤病毒等)发展的需要，同时生长人免疫系 统和人肿瘤组织的双人源化PDX小鼠逐渐成为开发和验证各种肿瘤免疫疗法药物的必不可少的工具。

移植了人HSC CD34+细胞的重度免疫缺陷小鼠(NOD SCID/ IL2Rγ KO)可在在体内重建出人免疫系统。由于部分鼠源细 胞因子跟人源细胞因子不存在交叉反应，因此在第一代的NOD SCID/ IL2Rγ KO小鼠重建的人免疫系统发育不完全，其中 人B细胞（50%-80%）和人T细胞(10%-30%)为主要细胞，但是髓系细胞(2%-5%)，NK细胞(<1%)和树突细胞（<1%）比例较少。 因此，现有的第一代HSC人源化小鼠不能真实的模拟肿瘤的免疫微环境和模拟免疫药物在临床上的反应和治疗效果。

通过基因修饰， 使得NOD SCID/ IL2Rγ KO小鼠过表达人的细胞因子(如NSG SGM3小鼠，NOG EXL小鼠和NOG IL15小 鼠)可以提高免疫系统重建效率，增加髓系细胞或NK细胞的重建效率。但是过度表达的细胞因子会影响人免疫系统小鼠的 寿命。第一代HSC人源化小鼠可以存活一年以上。但是持续非生理性表达细胞因子会过度激活免疫系统或影响小鼠寿命。 如NSG SGM3小鼠高表达了人SCF,GMCSF和IL3(2000  pg/ml到4000  pg/ml)  ，在免疫系统重建58天之后，该小鼠模型会 出现贫血症和巨噬细胞的过度激活引起的死亡。 NOG EXL小鼠虽可低水平表达人IL3(35 pg/ml)和GMCSF(80 pg/ml)，也会 在移植人HSC细胞20周以后出现死亡。而NOG-hIL15小鼠IL15的表达量在150-250  pg/mL之间(Taconic  数据),也会在移植 人HSC细胞后不久出现GvHD疾病引起的死亡。

我们开发了长效的细胞因子递送技术，可以在NV-NSG小鼠长效表达多种人细胞因子，如 IL3,GM-CSF，IL15等, 因此进行HSC重建免疫系统之后，除了一代人源化小鼠已有的人T和B细胞，还同时大幅提高了NK细 胞，髓系细胞，特别是免疫移植髓系细胞的比例。另外，由于采用化学清髓和外源表达细胞因子策略，免疫系统人源后 的小鼠寿命也不会受到到严重影响。拥有完全免疫系统的HSC-NV-NSG-Plus小鼠模型适合体内综合评估和模拟免疫类药 物在临床上的反应和疗效。